“영국이 또 그런 연구를 했어?”
‘영또’라는 말이 있다. ‘영국이 또 그런 연구를 했어?’라는 신조어라고 한다. 최근 여러 미디어를 언급된 것 처럼, ‘영국 연구’라는 말로 영국에서 이뤄진 여러 괴기한 연구들을 소개한다.
도무지 이런 연구는 왜 하는 건지 이해가 되지 않는다.
유전학자가 ‘키’를 연구하는 이유
생물학계에서 영국 연구 느낌이 나는 연구는 무엇이 있을까? 아마도 ‘키’에 대한 유전학 연구가 아닐까 싶다. 키의 유전학 연구가 뉴스에 소개될 때마다 많은 사람이 의아한 반응을 보낸다.
“대체 키 따위를 왜 연구하는 거야?”
“키가 커지는 유전자가 뭐예요?”
“우생학인가요?”
유전학자들이 키를 연구하는 이유는 키는 가장 수집하기 쉬운 형질이기 때문이다. 유전학 연구는 한 세기가 넘는 시간 동안, 유전형[footnote]유전형: 세포, 생물, 개체 등에서 발현된 유전적 특성[/footnote]과 표현형[footnote]표현형: 생명체가 유전적인 정보를 이용하여 세포, 조직 및 개체에 단백질과 당을 통해 생산한 기능적 형질[/footnote]을 설명할 수 있는 연구 모델을 만들려고 노력해왔다. 따라서, 키라는 표현형은 유전형과 표현형 간의 원리를 설명하는, 혹은 이에 관련된 유전적 현상들, 특히 양적인 특성들을 연구하기 위해 사용된다.
질병 연구의 경우, 유전체 기술이 발달하기 이전부터, 의사들은 질병에 대한 가족력이라는 게 있다는 것을 관찰했다. 하지만 이에 관한 유전학 모델을 만들거나, 실험하기 위해서는 어려움이 있었다. 질병이 있는 실험군을 모집하려면, 진단하기 위한 전문 인력들을 구축하는 게 어려웠다. 또한, 가설을 검정하기 위한 충분한 실험군의 숫자를 마련하기 쉽지 않았다.
특히 1980~90년대는 연구 컨소시엄이라는 개념이 없었기 때문에, 데이터를 공유하거나 여러 인력이 협력하여 연구하는 것이 쉽게 이뤄지지 않았다. 그래서 그 당시 유전학 연구자들은 가족력이 매우 강한 실험군에 의존해야 했다. 하지만 이는 승자의 저주(선택된 실험군이 모집단을 대표하기 어렵고 향후 재현되지 않는 결과)의 오류에 빠졌다. 또한, 협력 연구가 활발해짐에 따라, 이전에 제기된 모델들과 상당수 가설들이 틀린 것으로 밝혀졌다.[footnote]DISC1 유전자와 조현병, X-염색체과 지능의 모계유전[/footnote].
이에 반해서, 키는 간단한 설문이나 기록으로도 쉽게 수집과 이용이 가능한 형질이다. 더욱이, 다른 목적으로 수집된 샘플들에서도 키에 관한 정보를 수합할 수 있다. 치매 환자들에게서도 키를 물을 수 있고, 비만 환자들에게서도 키를 물어볼 수 있는 것처럼. 이에 따라 (1세기 전 어느 누군가가 그랬던 것처럼) 키는 현대 유전학에서 유전학 모델 수립을 위한 형질로 활용되고 있다. 특정 형질에 대한 유전력(heritability: 유전형으로 설명할 수 있는 표현형의 정도) 및 유전적 구성(특정 형질을 설명하는 각각의 유전적 요인들)을 연구하는데 활발하게 이용되고 있다.
4차 산업혁명 시대에서 오래된 미래를 생각한다
‘4차 산업혁명 시대’라는 말이 언론에 매일 같이 등장한다. 나는 이 말이 무엇을 의미하는지 정확히 모르겠다(심지어 미국에서도 호주에서도 들어보지 못한 용어이다). 유전체 기술이 정밀의료에 큰 도움이 될 거라는 얘기를 한다. 동의한다. 하지만 얼마나 가까이 그 미래가 왔는지는 모르겠다. 다만, 이 과장된 확신이 어디에서 언제부터 시작되었는지에 대해서는 알고 있다.
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“질병 A는 유전자 B에 의해 발생한다”
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이 문장에서 시작을 해보자. 아주 간단한 문장이다. 교과서, 과학 교양서, 언론 보도에 흔히 등장하는 친숙한 문장이기도 하다. 하지만 이 문장에는 여러 가지 유전학의 가설들과 실험에 관한 오랜 논쟁을 포함한다.
먼저 그레고어 멘델(Gregor Johann Mendel, 1822~1884)이 등장한다. 멘델은 수도원에서 완두콩을 기르면서 유전(heredity)에 관련된 특성을 발견한다. 멘델의 이야기는 너무나 잘 알려져 있다.
그와 반대로, 비슷한 시기에 활동한 한 사람에 대한 이야기는 생경하다. 프란시스 골턴(Francis Galton, 1822~1911)이다. 골턴은 인간의 차이에 대한 그의 생각을 수학적으로 표현하기 시작했다. 가령 인간의 지능은 집단 내에서 연속적인 변량으로 존재하며, 생물 종 내의 다양성을 수학적으로 계측하는 방법들을 제시했다.
1866년 멘델의 유전계승법칙(laws of inheritance)이 발표된 이후로, 멘델의 제안을 지지하던 멘델학파와 골톤의 후계자들인 생물계측학파(biometrician)는 맹렬하게 논쟁한다. 골턴의 생물계측학파는 특정 생물종의 특정 형질이 연속적으로 존재한다고 주장했다. 이들은 멘델의 이산적인 모델(우성/열성)으로는 이러한 연속성을 표현할 수 없다고 주장했다. 이 논쟁은 20년이 넘게 지속되었다.
1918년 이 논쟁은 종지부를 찍는다. 1918년 로널드 피셔(Ronald Aylmer Fisher, 1890~1962)는 유전학 연구 역사에서 매우 중요한 논문[footnote] The correlation between relatives on the supposition of Mendelian inheritance[/footnote]을 발표한다. 그는 이 논문에서 양적형질에 대한 다유전성 모델(quantitative trait of polygenic model)을 제시한다. 이 모델은 특정형질이 이산적 모델을 따르는 하나의 유전좌위(locus)에 영향을 받는 것이 아니라, 다수의 유전좌위들이 형질에 관여하는 다인적 모델(multifactorial model)이라고 주장한다.
이후 시웰 라이트(Sewall Wright)와 함께 가족 안에서 근교계수(coefficient of inbreeding)를 제안하며 다인적 모델을 가족에서 실험할 수 있는 토대를 마련한다. 또한, 피셔와 라이트는 이러한 발견을 바탕으로 집단에서 형질에 영향을 미치는 유전 변이의 모델을 창안하게 된다.
유전자로 설명할 수 있는 질병은 아직 극소수
멘델과 골튼, 피셔의 이야기를 장황하게 하는것은 다음과 같은 이유 때문이다. 많은 경우 질병과 형질에 대한 유전체 검사를 하면, 그에 관한 즉각적인 답을 얻을거라고 생각한다. 여기에는 위의 장황한 이야기들을 배경으로 한 설명이 따라야 한다.
우성, 열성의 유전자로 설명될 수 있는 질병과 형질은 아직 극소수에 지나지 않는다. 당뇨병에 관한 우성 유전에 대한 연구나 멘델리언 형질 관한 유전자 연구는 여전히 더 엄격한 실험 디자인과 가설을 요구한다. 하지만 많은 사람이 품은 유전체 검사에 대한 기대는 여전히 멘델의 정원에 머물러 있다.
또한, 대다수 질병이나 형질은 한 가지 유전자에 의해 영향을 받지 않는다. 여러 가지 유전자가 질병과 형질에 기여한다.
질병 및 형질의 유전적인 구성은 다양하다. 2000년대 전 게놈 관련 분석(GWAS)[footnote]전 게놈 관련 분석(GWAS): genome-wide association study[/footnote] 연구를 시작으로 질병과 형질에 영향을 미칠 수 있는 일반 변이[footnote]일반 변이(common variant): 인구 집단에서 빈번하게 나타나는 유전 변이의 종류[/footnote]의 연관성이 연구되기 시작했다. 이로 인해, 각 형질이 얼마만큼 유전적인 요소들에 의해 영향을 받는지에 대해 연구되었다.
이후, 차세대 유전체 분석 기술을 바탕으로 한 인간 유전체에서 단백질을 만들어 내는 부분을 분석하는 기술(whole exome sequencing)과 유전체 전체를 읽어내는 기술(whole genome sequencing)의 등장은 GWAS에서 설명되지 못한 유전력을 설명할 수 있는 변이들(인구 집단내에 희귀하게 존재하는 변이들)을 찾게 하였다.
예를 들어, 자폐증의 경우, 일반변이가 자폐증의 ~50%가량을 설명하고, 희귀 변이들이 ~20%가량을 설명한다고 측정되었다. 이를 바탕으로, 차후 비 유전적인 요소 (예: 환경적인 요인 등등)의 기여도를 찾는 시발점을 제공한다.
따라서 질병 및 형질을 설명하는 유전적인 구성을 이해하기 위한 각각의 연구들과 모델들을 각각 이해해야 한다.
요즘 자폐증에서 가장 많이 주목받는 모델이 있다면, 여성 보호 효과(female protective effect)이다. 자폐를 포함한, 발달성 장애의 경우 남성 비율이 여성보다 높다. 그러나 신규 변이[footnote]신규 변이: 희귀 변이의 일종으로 부모에게서 나타나지 않지만, 자녀에게 발견되는 변이. 형질에 큰 영향을 미친다고 예상됨[/footnote]의 숫자는 여성에게서 남성보다 더 높게 발견된다. 만약, 이러한 논의를 유전체 검사로 진단이나 혹은 예상하려고 했을 때, 어떤 문제가 발생할까?
혁명은 안단테로
4차 산업혁명의 문턱에서 저명한 유전학자 피터 비스처(Peter Visscher) 교수가 기고한 글, 키와 멘델의 이론에 관한 코멘트를 다시 읽어본다. 키를 연구하는 건, 키가 커지는 유전자를 찾거나 유전자 검사에 사용하려는 것에 목적이 있지 않다.
비스처 교수와 같은 어떤 유전학자들은 수십 년간을 표현형-유전형 관계를 설명하기 위해서, 가장 간단한 모델에 평생을 몰두하는 사람이다. 새로운 가설을 생각해보고, 실험하고, 다시 토론하고..
과학의 진보는 기술 발전과 가설 검정의 변주곡이다. 몇 시간 안에 몇 테라바이트(TB)의 유전체 데이터를 생산한다는 기술이 혁명을 가져올 것처럼 회자되는 시대이다. 그러나 정말 중요한 것은, 우리가 무엇을 물어야할지? 무엇을 묻고 왔었는지를 이해하는 게 아닌가 한다.
알파고가 천재 바둑기사를 이겼다고, 인공지능의 미래가 당도한 게 아닌 것처럼, 인공지능은 수십 년 전부터 어느 언저리에서 누군가 토의하며 발전해왔던 것처럼…
